「レクサスブランド」のフラッグシップ「LS」に次ぐモデルの4代目（日本国内は2代目）で、ガソリンエンジンモデル「GS350」と「GS250（新設定）」を2012年1月に、ハイブリッドモデル「GS450H」（GSとして2代目）を3月に発売。

デザイン面では、次世代“レクサス”を象徴するフロントフェイスとして力強い個性を放つ「スピンドルグリル」を採用し、一目で“レクサス”だとわかる先進かつ洗練されたデザインとした。これはすでに2011年1月に発売したCTシリーズから採用したテーマを本格的にデザインしたもの。室内では量販車として世界最大となる12.3インチワイドディスプレイや、マウス感覚の操作ができるリモートタッチ、レクサス初となる自発光指針のアナログクロックなどを採用し、デザイン性と使いやすさを備えたインテリアとした。

ハイブリッドシステムは、次世代D-4Sシステムおよびアトキンソンサイクルを採用した高圧縮比13.0の新開発3.5L・V6エンジン「2GR-FXE」に、モーターを組み合せたシステムを採用。トータル出力は348PS。JC08モード走行燃費18.2km/L（CO₂排出量：128g/km）、10・15モード走行燃費20.5km/L（CO₂排出量：113g/km）を実現。欧州で関心の高いCO₂排出量は、「欧州Eプレミアムセグメントで、同等の出力を備えたディーゼル、ハイブリッドの中で最も優秀」といえる低レベル（137g/km）を実現。欧州複合モード燃費は16.95km/L（従来比23％向上）である。